Cumpliendo órdenes del virrey del Perú, Francisco Álvarez de Toledo, con el fin de crear una escala en las comunicaciones entre Lima y Buenos Aires. El nombre Salta es de origen indígena pero su traducción al castellano ha resultado difícil para los lingüistas y sobre su significado exacto se han propuesto las más disímiles teorías. Durante la época virreinal la población prosperó rápidamente pues era abastecedora de materias primas para la opulenta Potosí. Formó parte del Virreinato del Perú hasta 1776, cuando la Corona de España creó el Virreinato del Río de la Plata. En 1783 fue designada capital de la Intendencia de Salta del Tucumán.
En tiempos de la Revolución de Mayo, la ciudad fue cuartel general de las expediciones al Alto Perú y en la lucha contra los realistas, se destacaron los escuadrones de gauchos al mando del general Martín Miguel de Güemes. En 1813 las tropas de las Provincias Unidas del Río de la Plata a las órdenes del general Manuel Belgrano lograron una decisiva segunda victoria sobre los realistas en la batalla de Salta, suceso bélico que dejó libre al actual territorio argentino.
Tras la independencia en 1816, la ciudad quedó económicamente arruinada y se sumergió en un período de decadencia por buena parte del siglo XIX. Aunque hacia la década de 1890, con la llegada del ferrocarril y la radicación de numerosos inmigrantes españoles, italianos y árabes (sirios y libaneses en particular) la economía local adquirió nuevo vigor.
Desde mediados del siglo XX la ciudad experimenta un acelerado crecimiento demográfico, pasando de 115.000 habitantes en 1960 a más de 550.000 a finales de 2010.
